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21点制药行业总有机碳TOC的在线检测及水系

发表时间:2019-07-11 18:13

  总有机碳TOC (Total Organic Carbon),是反映水中有机污染物总量的指标。相比于传统化学需氧量 (COD) 的测定,TOC技术简单、快速。TOC分析仪的分析时间一般为。快速的检测速度,使TOC检测得到广泛应用,尤其在制药行业,其应用已经非常普遍,而在线TOC检测更成为了制药水系统有机污染监测的趋势。

  某制药企业用户向我们反映,其注射用水的在线TOC监测数据有异常,希望我们到现场查看 。我们了解了该药厂的水处理工艺流程,并查看了TOC检测数据记录。

  其后,我们对EDI出水 (纯化水) 的电导率数据进行记录,纯化水电导率数据在2月中旬开始升高:

  从以上制药水系统TOC与电导率的趋势图中,可以看出,水系统的总回水点在线日就出现异常,开始报警。接着,自2月中旬开始EDI出水电导率逐日升高,最后维持在0.7-0.9 μS/cm。根据现场操作人员反映,EDI运行电压在350V时,正常电流应为0.9A,但此时电流接近于0A,EDI的电导率和电流都无法恢复。

  由此可以断定水系统出现了问题,而由于1月底恰逢春节放假,药厂未能及时根据TOC的异常值进行处理。推测其原因可能是自来水水质变差,自来水公司加入过多氯气,导致水中消毒副产物 (DBP),如三卤甲烷等 (THM) 和卤乙酸 (HAA) 过多,不仅影响了EDI 的性能,还导致纯化水中引入过多的小分子有机物,21点,如氯仿等。由于反渗透RO对这些小分子有机物去除率极低 (约10-50%),所以这些小分子有机物进入EDI系统,同时EDI系统的阴离子交换树脂可以像活性炭一样物理吸附这些小分子有机物,经过一段时间的积累,这些小分子有机物把阴离子交换树脂的交换通道阻塞,导致EDI性能下降。

  在使用直接电导法原理的TOC仪进行检测时,TOC数值出现了超标 (500 ppb),产生了不合格的纯化水。由于不合格的纯化水中的有机物绝大部分为小分子有机物,它们的沸点多低于100摄氏度,经多效蒸馏器后产生的注射水 (WFI) 的有机物去除率很低,导致注射水 (WFI) 的TOC值也出现了超标。

  通过这个案例,我们可以看到,TOC在线监测在此纯化水系统中起到了很好的水处理工艺的预警作用。当TOC测量数据出现异常时,很快EDI也出现了问题,这表明在线TOC监测可以对纯化水系统管理起到很好的探查作用,及时发现问题。

  1. 为了确认纯化水系统中存在氯仿和三氯甲烷等卤代烷烃的可能,建议到第三方检测机构进行自来水、纯化水和注射用水水样定量分析;

  2. 加强对现有纯化水系统的有机物去除,尤其是对去除小分子有机物的工艺改造,如:

  用户对纯化水处理系统的反渗透RO和电除盐EDI进行了化学清洗,但没有取得预期效果,EDI性能也没有恢复。随后这家药厂对纯化水处理系统进行了改造,在超滤后和反渗透前增加了活性炭过滤器,并定期更换活性炭,同时更换了EDI膜堆。改造结束后,这几年其EDI一直运行稳定,再也没有出现纯化水 (PW) 和注射水 (WFI) TOC检测值超标的现象。

  我国制药行业对制药用水TOC检测的强制要求,最早来自于2010年版《中国药典》。其对注射用水的TOC检测为强制项目,纯化水的TOC检测为可选项目 (易氧化物或TOC任选其一),注射用水与纯化水的TOC合格限为500 ppb (μg/L)。

  目前,大部分制药企业对纯化水 (PW) 和注射用水 (WFI) 的放行都使用手动取样和实验室TOC检测。但采用在线TOC分析仪取代实验室分析有很多优势。

  首先,在线TOC分析仪能自动从水系统中直接取样,能消除人工操作可能造成的失误或样品污染的风险。

  按照2015年版《中国药典》四部0682章节《制药用水中总有机碳测定法》,在线监测与离线实验室测定,都是允许的,并明确指明了离线检测可能带来的污染,及在线检测的优越性,原文如下:

  “在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制;而离线测定则有可能带来许多问题,例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素 (如有机物的蒸气) 等污染。由于水的生产是批量进行或连续操作的,所以在选择采用离线测定还是在线测定时,应由水生产的条件和具体情况决定。”

  美国FDA也正在进行过程分析技术PAT (Process Analytical Technology) 的倡仪,即建议所有指标检测均需进行在线检测,以确定最终产品的质量,一方面可以避免外界的干扰,更重要的是通过实时监控,最大限度地进行风险的防范。

  因此,虽然离线实验室测定是被接受的方式,但在线测定能将取样污染的风险降到最低,是更有效、实时、可靠的方式。TOC在线监测正在成为制药水系统有机污染监测的趋势。有前瞻性的制药企业,在实验室配备TOC分析仪之后,开始关注对制水系统,采用一点或多点的TOC在线监测。

  同时,使用在线TOC分析仪,相比较传统取样/实验室分析,更能节省成本。将实验室分析转换为在线分析的成本,通常在更换后的一年内就能收回。

  目前市场上应用于制药行业的在线型TOC分析仪的主要区别在于使用不同的检测方法:选择性膜电导检测技术和直接电导检测技术。在选择时,制药企业应该注意评估用途和准确度。

  水中的TOC测量涉及测量初始CO2(无机碳,IC),将所有有机物完全氧化为CO2,然后测量其氧化后的CO2总浓度 (总碳,TC)。TC – IC = TOC。如果水系统中出现含有杂原子 (如氮、磷、硫、氯等) 的有机物,在仪器对水样进行氧化时,这些杂原子会被氧化为相应的离子。

  直接电导检测技术通过电导率池直接测量CO2(直接电导率,DC方法),当水中出现含杂原子的有机化合物时,无法去除其被仪器氧化后生成的杂离子的影响,会产生假正及假负的TOC结果。如上述案例中,如果水中仅存在10 ppb的氯仿,则氯被氧化为氯离子,所产生的电导率,会造成TOC报数高达475 ppb。连同水中其他的TOC成分,结果很容易超出合格限500 ppb,产生报警。但实际TOC并没有超标,仪器报告超标,是因为受到了N、S、P、Cl等杂原子电离后的干扰造成的。这时候,您需要使用以下膜电导率法原理的仪器进行真实TOC的确认。

  选择性膜电导检测技术将CO2通过选择性膜扩散到去离子水中,然后使用膜电导 (Membrane-Conductometric,MC) 法在电导池测量电离的CO2。只有二氧化碳气体小分子可以通过这层膜,而引起电导率升高,进而被检测。其他杂离子被这层膜屏蔽,不会通过膜,不会影响二氧化碳的检测。

  如果TOC检测准备应用于涉及法规报告、测量产品质量、实时放行、管理工艺控制限值和进行系统验证的关键质量决策,准确度非常重要,使用选择性膜电导检测技术的TOC分析仪较合适。

  另一方面,如果准备用于一般的TOC监控、趋势、故障排查和诊断,而非用于关键的质量决定,使用直接电导检测技术的TOC分析仪较合适。

  Sievers M9便携式、M9在线RL在线型TOC分析仪均使用选择性膜电导检测技术

  Sievers M9/900系列TOC分析仪提供众多的校准和确效选项,因此对某些客户来说,可能难于选择适合应用的正确方式。以下是一些简单的提示:

  务必确保您的最高校准标准大于您水样中的TOC含量。这样您可确保您的样品处于该仪器所示的线性范围内。对于未知样品范围宽的用户,Sievers M9/900还可使用1 mg C/L和50 mg C/L之间设置的五点校准组合进行校准。

  优良实验室规范(GLP)建议在感兴趣的范围内确效。本文中将会有更多这方面的详细信息。

  此独立确效概念是用于显示您的仪器中任何重大偏差的重要相互校验。例如,许多客户使用KHP标样进行校准,而使用单独的蔗糖标准确效性能。Sievers分析仪提供多种用于校准、确效和实验室控制的标准溶液,以满足此需求。

  校准是所有仪器系统的基础步骤。其目的是使测量过程中的偏差最小化。优良实验室规范(GLP)要求确效步骤以确认在校准过程中没有引入偏差。校准确效具有两个明显的功能: 1)测量校准步骤的准确度;或2)指示校准偏差。

  在有效校准之后即刻进行准确度确效,以提供校准曲线准确度的简单度量。用于确效准确度的标样,不应使用校准用标样,应单独配制,或使用不同的化合物。这种情况下,确效标样起到完全独立的校准对照标样的作用。与之不同,如果在迟些时候(例如校准后六个月)进行确效,其主要目的是提供校准偏差的指示。用于确效校准偏差的标样应该与校准时使用的标样浓度相同。

  使用Sievers M9/900系列的客户具有实行确效方案的选项,以匹配上述任意一种或两种情况。Sievers M9/900系列TOC校准标样使用范围从1至50 mg C/L的NIST可追踪KHP进行制备。对应的确效标样使用范围从0.5 mg C/L至50 mg C/L的NIST蔗糖进行制备。我们的许多分析纯化水(PW)或注射用水(WFI)的客户选择以1 mg C/L进行校准,而以0.5 mg C/L确效准确度。这种方案使得客户在感兴趣的范围以上进行校准,并在兴趣点确效准确度。如果校准偏差的指示超出容许差,这种情况我们建议在1 mg C/L进行确效。

  要生成有效的分析数据,所要求的不仅仅是一台高质量仪器。实际上,它需要一个控制良好的测量系统,其包括以下所有四个因素:

  最新的USP 643章和EP 2.2.44方法中的TOC法规要求各TOC分析仪按照制造厂商的建议校准,并且定期证明各分析仪的适用性。但USP和EP法规没有解释系统适用性测试(SST)的进行周期。答案涉及两个基本又对立的考虑:

  进行测量人员的经验水平如何?操作人员是否有足够的技术并受过充分的培训,以延长SST之间的周期?

  测量系统是否始终如一地通过测试?测量系统在延长的时间周期内是否稳定可靠?

  通过测试三种溶液确定TOC分析仪的适用性:空白溶液(Rw)、0.5 mg C/L蔗糖(Rs)以及0.5 mg C/L的1,4-苯醌。响应效率(RE)按以下计算:

  如果85%RE115%,则确定该分析仪适用。当TOC分析仪第一次安装时,我们建议经常进行SST,以记录整个测量系统的性能(即人员、工艺、仪器和标样)。许多客户选择在半年或更长的时间内每日或每周进行SST。经常根据实际数据,使用控制图表,以确立平均性能、警告限值和控制限值。在初始评估期之后的某些时候,管理人员可对采集的数据进行评测,然后对以后的SST选择适当的频度。这种方法可以有信心,即所做出的决定,在进行周期性SST的成本和出现容许差之外的风险之间保持良好的平衡。

  实验室对照标样(LCS)是显示测量系统处于控制的常用方法,对于诸如医药和民用饮用水等高度控制的行业尤其如此。LCS通常使用每批样品进行分析。对照标样的浓度范围应与实际样品一致或位于感兴趣的特定范围内(如WFI测试为0.5 mg C/L)。

  最好使用外部供应商提供的经认证的NIST可追溯标样,因为他们会提供最严格的手段来评测测量系统。如果内部制备的标样用于日常的质量控制,我们建议周期性使用外供的经认证的参考材料用于确效。例如,某些客户选择制备自己的溶液作为日常检查标样,但依靠Sievers提供认证的参考材料进行每周的系统适用性测试。当预算有限时,类似这种双级方法是很好的平衡。返回搜狐,查看更多